守正創新！桑枝里走出中國原創新藥！張伯禮：研發不能停

9月19日，由中國醫學科學院藥物研究所(下簡稱“藥物所”)承擔的“重大新藥創制”國家科技重大專項發布新藥研發成果——在桑枝中提取分離得到的一組多羥基生物堿，即桑枝生物堿，該藥已獲批上市，是國內首個植物有效組分降血糖原創天然藥物。

“桑枝總生物堿作為新藥獲批上市，是重大新藥創制專項的標志性成果，但上市不是終點，研發不能停下來。”“人民英雄”國家榮譽稱號獲得者、“重大新藥創制”國家科技重大專項副總師張伯禮院士在會上表示，上市后仍需進一步開展研究發現新藥的特點，藥品的“再評價”不僅是面向人民生命健康交上的數據答卷，而且是企業挖掘產品特點、賣點、打開新藥市場的關鍵。

從仿制藥到仿創藥再到創新藥，中國藥物研究正逐步走向自主創新。在中藥創新藥研發方面我國走出了一條與國際和市場接軌的路，桑枝生物總堿的發現和獲批上市是其中的典型代表。

守正創新，讓中國藥走進“原創”

“化學合成藥和生物藥的研發，是在西方的理論框架內形成的，中國的創新之路在哪里呢?”中國醫學科學院藥物研究所所長蔣建東告訴科技日報記者，圍繞這個問題，藥物所專家曾經做過深刻的討論。

毋庸置疑，中醫藥傳承下來的豐富實踐是一個獨特的思想體系，是值得用新的技術去挖掘的“寶庫”，可能輸出更多的中國創新藥。然而，用以往的傳統模式，難以回答化學基礎，生物學原理、療效機理等新藥評價“金標準”中的關鍵問題。

此外，對于如何研究古方、中藥，特別是用現代的化學和生物學方法去研究，學界各抒己見。

“我們一直在尋找中國創新藥的突破口，這些原創工作應該由科研院所擔負起來。”蔣建東說，守正創新，意味著傳承和新的探索，用先進技術尋找適合現代社會的創新藥。

創新藥物的研發到上市，是一個從挖掘、發現、有效成分確定、提取、驗證、生物學原理、到利用現代的雙盲、隨機方法進行了嚴格的臨床試驗，再到產學研用的一個很長的鏈條，我們也是在新藥重大專項的支持下不斷摸索，基本形成了有效的新范式。

“目前，重大專項支持的中藥創新藥有了多個標志性成果。”張伯禮透露，包括3月17日獲批上市的桑枝總生物堿在內，還有阿克拉定(從淫羊藿提取物中獲得)、醫用草堿等都逐步走出中藥現代化的新模式。

21年磨一劍，有效組分群“多管齊下”

古代描述“消渴癥”時提到小便發甜，正是現代說的糖尿病?！侗静菥V目》中記載了桑葉、桑白皮可止消渴。1993年，藥物所老一輩藥理學家謝明智研究員帶領團隊對中醫古籍收載的百余種常用治療糖尿病中藥材進行篩選，首次發現桑枝具有很強的糖苷酶抑制活性。

1999年，“桑枝生物堿有效部位”正式立項，由劉玉玲研究員和申竹芳研究員領銜。依托藥物所天然藥物化學、藥理學、儀器分析、藥物制劑等齊全的研發鏈條與先進設備支撐，多學科團隊協作聯合攻關，希望找到從桑枝中提取降血糖有效組分的方法，實現產品化和產業化發展。

項目總負責人劉玉玲介紹，桑枝總生物堿中包括多個有效小分子，但在藥材中含量極低且為水溶性成分。團隊經過大量的試驗和摸索，最終突破了微量水溶性生物堿分離純化的高技術壁壘，使生物堿含量從藥材的不足0.1%提高到50%以上。此外，還鑒定了活性成分的化學結構，實現了復雜體系的準確質量控制，做到知其然知其所以然。

“總生物堿中包括多個有效化合物，相較于單個化合物藥物來說，其多組分化學群構成了藥物復雜體系，與人體作用的機理也復雜得多。”蔣建東解釋，對于糖尿病這一由多因素影響的復雜疾病來說，總生物堿也許能有多管齊下的效果。

由北京協和醫院牽頭，31家臨床機構參與的隨機雙盲上千例大樣本臨床研究表明，桑枝總生物堿單獨使用，可實現中高強度的降糖化血紅蛋白和降血糖效果，并兼具調節脂質代謝、控制體重，副作用小的特點。

“接下來還有更多的深入的工作要做，中藥強調君臣佐使、強調標本兼治，這里面蘊含著更復雜的機理，詮釋陰陽平衡的智慧。如果其中的多個化合物和原理我們都能弄清楚——在體內代謝成什么，各到哪個靶點去了，激發或抑制了什么通路，那中藥治療的探索就又提升到了更高的高度。”蔣建東說。