基因編輯“豬3.0”順利誕生 異種器官移植技術(shù)再獲突破

2017年，當(dāng)世界首批消除內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因編輯“豬1.0”誕生時(shí)，領(lǐng)銜該研究的美國(guó)eGenesis公司聯(lián)合創(chuàng)始人楊璐菡告訴新華社記者，希望將來(lái)“在中國(guó)建立中國(guó)人自主研發(fā)的機(jī)構(gòu)，致力于為中國(guó)病人研發(fā)異種器官移植的治療手段”。

時(shí)隔三年，楊璐菡歸國(guó)后組建的杭州啟函生物公司領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)在英國(guó)《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》雜志上宣布做出有望用于臨床的異種器官移植雛形——“豬3.0”，成功解決了去除豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒和增強(qiáng)異種器官免疫相容性兩大異種移植安全性難題，這讓她和團(tuán)隊(duì)距離實(shí)現(xiàn)“人人用得上”的異種器官移植夢(mèng)想更近一步。

無(wú)懼疫情，基因編輯“豬3.0”順利誕生

持續(xù)至今的新冠疫情讓全球科研受到干擾。對(duì)楊璐菡來(lái)說(shuō)，疫情雖導(dǎo)致原有的一些國(guó)際學(xué)術(shù)活動(dòng)被迫取消，卻給團(tuán)隊(duì)更多時(shí)間專(zhuān)注于科研，并通過(guò)比此前更加密集的線上會(huì)議與國(guó)際同行交流。

“生物行業(yè)不像別的行業(yè)，大家的‘敵人’不是彼此，而是新冠病毒、是癌癥、是器官缺失。這是一個(gè)全球性課題，我們絕不會(huì)閉門(mén)造車(chē)，而是希望和國(guó)際優(yōu)秀科學(xué)家、醫(yī)生和監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持緊密溝通，這樣才能做出全世界都認(rèn)可的領(lǐng)先產(chǎn)品。”楊璐菡日前接受新華社記者采訪時(shí)說(shuō)。就在剛剛過(guò)去的一周，為參與國(guó)際會(huì)議，團(tuán)隊(duì)成員已連續(xù)熬了幾個(gè)通宵。

不負(fù)夜以繼日的努力，基因編輯“豬1.0”的升級(jí)版——“豬3.0”順利誕生。參與研究的還有云南農(nóng)業(yè)大學(xué)、美國(guó)哈佛大學(xué)、馬薩諸塞綜合醫(yī)院、eGenesis公司等。研究人員利用CRISPR/Cas9基因敲除技術(shù)和轉(zhuǎn)座子基因插入技術(shù)修改了豬的一批基因位點(diǎn)，培育出的豬體內(nèi)不含內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，與人之間免疫和凝血方面兼容性更強(qiáng)，并具有正常生理特征、生育能力以及向下一代傳遞編輯基因的能力。

2017年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授喬治·丘奇和楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)在美國(guó)《科學(xué)》雜志上宣布培育出世界首批不攜帶內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的“豬1.0”，從根本上解決了豬器官移植到人體內(nèi)可能導(dǎo)致病毒傳染的風(fēng)險(xiǎn)。2018年，“豬2.0”誕生，進(jìn)一步解決了異種器官移植免疫排斥問(wèn)題。新誕生的“豬3.0”結(jié)合了前兩代優(yōu)勢(shì)，更具臨床應(yīng)用潛力。

21日發(fā)表于《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》的最新研究顯示，在體外免疫測(cè)試中已區(qū)別不出“豬3.0”細(xì)胞和人細(xì)胞，顯示出很好的免疫兼容性。論文通訊作者楊璐菡介紹，團(tuán)隊(duì)正在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上測(cè)試“豬3.0”器官的有效性和安全性，已取得一些“讓人激動(dòng)的階段性成果”。

“全球每年器官移植缺口巨大，再加上程序、價(jià)格以及質(zhì)量的不均一性，只有少數(shù)人排得上。我們的夢(mèng)想是用知識(shí)和努力，讓未來(lái)的器官治療產(chǎn)品不論貧富貴賤，人人都能用得上。”楊璐菡說(shuō)。

據(jù)介紹，目前團(tuán)隊(duì)主要利用“豬3.0”進(jìn)行腎臟、肝臟和胰島的異種器官移植實(shí)驗(yàn)，希望將來(lái)能滿足尿毒癥、急性肝炎和糖尿病患者的器官移植需求。馬薩諸塞綜合醫(yī)院移植科主任詹姆斯·馬爾克曼表示，相關(guān)研究為數(shù)以百萬(wàn)計(jì)等待器官移植的病人帶來(lái)了希望。

三大難點(diǎn)，異種器官移植之路還有多遠(yuǎn)

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，每年全球約200萬(wàn)人需要器官移植，而器官捐獻(xiàn)數(shù)量遠(yuǎn)低于需求。異種器官移植研究成為解決“移植器官荒”的重要途徑，但同時(shí)面臨異種病毒傳播、免疫兼容性和功能兼容性三大技術(shù)難點(diǎn)。

豬的器官組織結(jié)構(gòu)、生理功能和大小與人體器官相近，被視為異種器官移植供體最佳動(dòng)物之一。但是將豬器官移植到人體面臨兩大醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)：豬的基因組攜帶內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，移植到人體后可能有“毒性”;豬器官可能在患者體內(nèi)引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。

內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒異種傳播風(fēng)險(xiǎn)已隨著“豬1.0”的誕生而被“攻破”，針對(duì)免疫兼容性的研究也不斷取得進(jìn)展。2019年，巴西圣保羅大學(xué)生物科學(xué)研究所利用基因編輯技術(shù)試圖關(guān)閉豬體內(nèi)3個(gè)能引起人體排異反應(yīng)的基因，旨在消除人體免疫系統(tǒng)對(duì)豬器官的排異。

功能兼容性問(wèn)題是尚待解決的技術(shù)挑戰(zhàn)，被移植的豬器官能否完全發(fā)揮原有人體器官維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能仍有待檢驗(yàn)。

楊璐菡說(shuō)，解決“供體豬”的異種病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)和免疫兼容性只是“萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步”，目前團(tuán)隊(duì)正在不停摸索和改進(jìn)功能上的兼容性，例如觀察被移植豬腎的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物是否能通過(guò)腎素的分泌保持水鹽平衡穩(wěn)定等。

即使技術(shù)難題得以攻破，未來(lái)在商業(yè)化道路上，異種器官移植仍面臨倫理、監(jiān)管等諸多挑戰(zhàn)。比如，如何權(quán)衡用于器官供應(yīng)的動(dòng)物倫理?如何適當(dāng)監(jiān)管以引導(dǎo)有關(guān)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)任而又積極地發(fā)展技術(shù)?

“技術(shù)進(jìn)步往往超前于監(jiān)管、倫理規(guī)范及民眾認(rèn)知。作為科研工作者和技術(shù)推動(dòng)者，我們有責(zé)任很好地思考這些問(wèn)題，并跟大家分享我們思考的邏輯。所有技術(shù)進(jìn)步，能否應(yīng)用到某些場(chǎng)景和在什么情況下可以應(yīng)用到這些場(chǎng)景，必須通過(guò)持續(xù)探討才能形成有益框架，真正推動(dòng)技術(shù)改變社會(huì)。”楊璐菡說(shuō)。