我國解析原始卵泡形成機制研究取得重大突破 構建卵巢細胞發育軌跡

12月23日，記者從青島農業大學獲悉，該校生命科學學院、生殖科學研究院沈偉教授課題組在自然指數期刊、一區TOP期刊《PLOS BIOLOGY》上發表有關卵巢原始卵泡組裝的遺傳調節機制的研究論文，在業界反響極大。

據介紹，目前，面對日益增長的生活和工作壓力、環境改變以及外源有害物質影響，生殖健康問題困擾著越來越多的生育適齡女性。生殖生物學家普遍認為，人和哺乳動物的原始卵泡庫一旦形成，在數量上便不再增加，青春期后會隨排卵周期而不斷減少直至耗竭。因此，以原始卵泡(由一個卵母細胞和周圍包裹的單層扁平顆粒細胞組成的結構)為主的有限卵巢儲備對人和哺乳動物的生育期限顯得尤其重要。人和動物的原始卵泡形成過程涉及顆粒細胞的分化和增殖、雌性生殖細胞第一次減數分裂前期雙線期阻滯、生殖細胞簇解聚、生殖細胞的大量丟失、原始卵泡組裝等多個生物學事件，同時需要卵巢中多種細胞的共同參與和協同調控。因此，繁多的生物學事件和復雜的多細胞調控網絡使得對原始卵泡形成機制的遺傳解析舉步維艱。

針對原始卵泡形成過程的細胞異質性問題，沈偉課題組以單細胞分辨率解析原始卵泡形成的分子調控機制。該研究選取原始卵泡形成前、中、后三個關鍵發育節點進行單細胞基因表達模式分析，成功鑒定出雌性生殖細胞和顆粒細胞發育階段特異性標記基因，解析了原始卵泡組裝相關生物學事件的關鍵調節機制。該研究發現，M1ap編碼第一次減數分裂前期阻滯所需的關鍵蛋白，Hspb11通過維持線粒體膜穩定調控細胞凋亡;Eif4a1和G3bp2調節卵泡形成過程相關的mRNA轉錄活動;Ooep基因編碼一種母系蛋白復合物成分并參與同源重組，在原始卵泡組裝的后期才開始表達。該研究進一步構建了卵巢細胞的單細胞發育軌跡，將原始卵泡組裝過程的雌性生殖細胞劃分為三個發育階段，通過功能分析揭示FoxO和Hippo信號通路以及組蛋白修飾可能是影響原始卵泡形成的重要途徑之一。另外，篩選得到雌性生殖細胞在原始卵泡組裝時期的轉錄因子，其中Nr3c1、Foxo1、Brca1、Kdm5a和Kdm5b等轉錄因子集中體現在卵泡形成前的生殖細胞簇，Smarcb1、Hes1、Stat3和Sox1等僅在形成的卵泡中特異性高表達，并在原始卵泡形成過程中發揮重要的調控作用。該研究為系統揭示原始卵泡形成的分子機制提供了重要參考。

據了解，該論文第一作者為博士生王俊杰，通訊作者為沈偉教授，青島農業大學為第一單位。(王健高)