抗衰老藥物動物實驗取得進步 重啟細胞蛋白生產(chǎn)或是治療衰老關鍵

根據(jù)美國科學家的一項新研究，僅需幾劑量的實驗藥物就可逆轉與年齡有關的小鼠記憶力和心理柔韌性的下降。這種名為ISRIB的藥物在實驗室研究中恢復了數(shù)月前遭受創(chuàng)傷性腦損傷動物的記憶功能，逆轉了唐氏綜合征患者的認知障礙，甚至增強了健康動物的認知。

老年記憶力喪失并非不可逆

12月1日發(fā)表在開放存取期刊《電子生活》上的這項新研究顯示，老年小鼠快速恢復到年輕小鼠的認知能力，同時其大腦和免疫細胞恢復活力，表明其大腦功能得到了改善。ISRIB的超快作用首次表明，與年齡有關的認知喪失或是由一種可逆的生理性“阻滯”而不是永久性退化引起的。

加州大學舊金山分校生物化學與生物物理系教授、霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員彼得·沃爾特認為，數(shù)據(jù)表明，衰老的大腦并沒有像通常所認為的那樣永久喪失基本的認知能力，這些認知資源依然存在，只是由于細胞壓力的惡性循環(huán)而在某種程度上被阻斷了。ISRIB的研發(fā)工作展示了一種打破這種循環(huán)，恢復隨時間消失的認知能力的方法。

重啟細胞蛋白生產(chǎn)或是治療衰老的關鍵

沃爾特數(shù)十年來對細胞應激反應的研究獲得了眾多科學獎項。ISRIB是沃爾特實驗室于2013年發(fā)現(xiàn)的，其工作原理是，在細胞受到某種應激反應引起的抑制后重啟細胞蛋白生產(chǎn)，這種細胞質量控制機制稱為綜合應激反應(ISR)。ISRIB代表綜合應激反應抑制劑。

ISR通常用于檢測細胞中蛋白生產(chǎn)的問題，如一些病毒感染或基因突變的跡象，并通過抑制細胞的蛋白合成機制來做出反應。沃爾特及同事發(fā)現(xiàn)，這種安全機制對于清除行為異常的細胞至關重要，這些細胞如果卡在大腦等組織內的某些位置，就會導致嚴重問題，因為細胞會失去正常活動的能力。

沃爾特最近進行的動物研究表明，長期ISR活化與創(chuàng)傷性腦損傷術后持續(xù)出現(xiàn)的認知和行為缺陷有關聯(lián)。對小鼠進行短暫的ISRIB治療，幾乎在一夜之間恢復了大腦的正常功能。

創(chuàng)傷性腦損傷患者的認知功能障礙通常被認為是過早地衰老，這導致沃爾特懷疑ISR是否也可能是純粹與年齡相關的認知功能下降的原因。眾所周知，衰老會損害整個身體的細胞蛋白質生產(chǎn)，因為生活中的許多損害不斷堆積，諸如慢性炎癥的應激源逐漸消散于細胞，可能導致ISR的廣泛活化。

ISRIB或對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有廣泛意義

在這項新研究中，研究人員通過找到一個隱藏的平臺，訓練成年小鼠從水迷宮中逃脫，這對于年長的小鼠來說通常很難做到。但在3天的訓練過程中，每天接受小劑量ISRIB的年長小鼠和年輕小鼠都能完成這項任務，比同齡未接受藥物的小鼠表現(xiàn)要好得多。

研究人員接著測試了這種認知逆轉能持續(xù)多長時間，以及能否推廣到其他認知技能。在初始ISRIB治療幾周后，他們訓練小鼠闖迷宮，而迷宮的出口每天都在變化，這是對年長小鼠的一種心理適應性測試。在3周前接受了短暫ISRIB治療的年長小鼠仍表現(xiàn)出年輕小鼠的水平，而未經(jīng)治療的年長小鼠繼續(xù)表現(xiàn)不佳。

為了解ISRIB如何改善腦功能，研究人員在給年長小鼠單劑量藥物一天后，研究了其海馬體細胞的活動和解剖結構，海馬體是在學習和記憶中起關鍵作用的腦區(qū)。他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元衰老的共同特征幾乎在一夜之間消失了，此時神經(jīng)元的電活動變得更加明快，并對刺激做出了反應，細胞與周圍的細胞表現(xiàn)出更強的連通性，同時還表現(xiàn)出與彼此之間形成穩(wěn)定連接的能力，這通常僅在年輕小鼠身上發(fā)現(xiàn)。

研究人員正在繼續(xù)研究ISR究竟如何在衰老和其他情況下破壞認知，并了解ISRIB的認知益處可能持續(xù)多長時間。

此外，ISRIB還改變了免疫系統(tǒng)T細胞的功能，而免疫系統(tǒng)T細胞也容易引起與年齡相關的功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)表明，該藥物可以改善老年動物的認知能力，并且可能對阿爾茨海默病和糖尿病等疾病產(chǎn)生影響，這些疾病與免疫系統(tǒng)老化引起的炎癥加劇密切相關。

尚未發(fā)現(xiàn)ISRIB的副作用

事實證明，長期ISR活化和由此導致的細胞蛋白生成受阻可能在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用。ISRIB目前已獲得美國加州舊金山市一家從事衰老生物學研究的公司Calico的許可，其他制藥公司也開始采用ISR靶向治療的想法。

有人可能會認為，干擾ISR(一種至關重要的細胞安全機制)肯定會產(chǎn)生嚴重的副作用，但是到目前為止，研究人員在他們的所有研究中均未觀察到任何副作用。

沃爾特認為，這可能是由兩個因素造成的。首先，只需使用幾劑ISRIB，即可將不健康的長期ISR活化恢復為更健康的狀態(tài)，此后，它仍然可以正常響應單個細胞中的問題;其次，將ISRIB應用于以最有利的形式積極利用ISR的細胞時，例如抵抗侵襲性病毒感染，幾乎沒有作用。

研究人員表示，他們已經(jīng)看到ISRIB如何恢復腦外傷動物的認知，腦外傷在很多方面都類似于與年齡相關的認知能力衰退的加速版本。該藥物是否可以逆轉衰老癥狀本身，這似乎是一個瘋狂的主意，但或是合乎邏輯的下一步研究任務。

(馮衛(wèi)東)