激素藥效好后遺癥大 新冠肺炎治療時如何把握用藥“邊界”

在治療冠狀病毒感染是否使用激素的問題上，人類的探索隨著認知的深入不斷調整，整個過程就像“拔河”。

2003年非典時期，激素類藥物救治大批病人，但也帶來了股骨頭壞死等嚴重并發癥，這時的激素使用“拔過頭”了。而新冠治療又“拔回來”，疫情早期，激素治療的態度相對審慎。

有沒有一個指標可以作為激素使用的“平衡線”?1月5日，《細胞·代謝》在線發表了武漢大學研究成果，該研究通過對來自湖北省21家醫院12862例COVID-19住院患者進行回顧性分析發現，患者血常規指標中中性粒細胞—淋巴細胞比值(NLR)能夠提示糖皮質激素的使用。

“我們對血常規的10個指標進行了計算分析，發現中性粒細胞計數和淋巴細胞計數是跟新冠肺炎死亡率最相關的兩個指標，把這兩個指標做比值后形成了NLR;NLR比我們計算的其他任何一種指標的預測能力都要更強，與新冠患者的死亡風險和使用激素是否獲益密切相關，從而找到了激素用藥‘邊界’。” 共同通訊作者之一、武漢大學教授張曉晶告訴科技日報記者。

又愛又恨的激素，需善加利用

據世界衛生組織(WHO)官方網站，截至1月4日，全球范圍內累計新冠確診病例超過8599萬例，累計死亡人數超過185.9萬人，累計確診人數和死亡人數，仍在不斷攀升。激素被認為是目前唯一能夠有效降低新冠肺炎患者死亡率的治療藥物，但是激素對于改善新冠肺炎患者的臨床結局和降低死亡率的作用一直存在很大的不確定性。

由于非典期間過量使用帶來的前車之鑒，激素在新冠肺炎治療中一直存在巨大的爭議，臨床醫生的態度明顯分為兩派：一派認為激素應盡早使用，激素的抗炎功能顯著，當患者出現嚴重炎性反應時，使用激素有助于抑制炎性分泌物，增強肺部功能，降低患者死亡率;另一派認為激素弊大于利，新冠肺炎患者用大劑量激素治療存在繼發感染、病毒清除時間延長、升高血糖等風險。

在此次新冠肺炎的診療中，我國從一開始就對糖皮質激素類藥物的使用表現出了謹慎的態度，激素使用有較為嚴格的限制條件。在國際上，WHO早期曾旗幟鮮明地表達了反對態度。

2020年7月至9月之間，針對新冠患者使用激素是否獲益的臨床試驗結果陸續發布，提示激素對于重癥患者具有明顯的保護作用。2020年9月2日，WHO經過對隨機臨床試驗的前瞻性薈萃分析，發布新的激素使用指南，建議使用全身用糖皮質激素來治療重癥和危重癥新冠肺炎患者;條件性建議在治療非重癥新冠肺炎患者中不使用糖皮質激素。

令醫療界又愛又恨的激素，需要明確、客觀、可量化的指標，才能得到善加利用。盡早明確激素藥物的“使用邊界”是新冠肺炎治療中迫切需要解決的臨床問題。

挖掘數萬名患者數據，“6.11”成關鍵指標

針對這一亟待解決的臨床難題，研究團隊收集了湖北省21家醫院新冠患者臨床數據，建立了一個超過15000位新冠住院病人的數據庫(這也是全球最大的新冠住院患者數據庫之一)，希望在過往的診療數據中總結出能夠應用于臨床的經驗和指南。

團隊前期通過分析資料，根據納排標準，排除了2787名患者，包括1787名沒有完整電子病例的患者、165名妊娠期女性、51名死于其他疾病的患者、62名肝硬化患者、133名年齡小于18歲的患者、392名腎病4期及以上的患者、76名因其他非新冠肺炎疾病使用糖皮質激素的患者、121名使用糖皮質激素小于3天的患者。

通過嚴格的建模計算、分析、驗證，研究團隊發現：“中性粒細胞—淋巴細胞比值(NLR)”與新冠患者的死亡風險以及使用激素是否獲益密切相關。當NLR值高于6.11時，使用激素和降低死亡率改善預后顯著相關;當NLR值低于6.11時，使用激素不僅不能獲益，反而會增加高血糖和感染的風險。

這一回顧性研究發現，6.11的NLR值成為激素使用的“邊界”。

“我們的研究提供了可量化的指標，幫助臨床醫生更好的判斷使用激素的時機。”張曉晶說，但此項研究也存在局限性，由于分析基于國內數據，具體的指標和數值還需要進一步在中國以外地區驗證，此外回顧性研究有其本身的局限性，結論需要前瞻性和臨床試驗驗證。

簡便易行低門檻，更大范圍幫助醫生臨床診療

研究回答了“新冠患者在怎樣的情況下使用激素藥物治療可獲得最大益處”的問題，而且NLR是最容易獲得的血常規數據之一，其臨床使用簡便、高效、易行，普通醫院、包括第三世界國家的醫療機構也可以很容易進行臨床應用，希望幫助臨床醫生更準確的判斷使用激素的時機。

此外，論文也提示了糖尿病患者使用激素治療要非常謹慎。新冠肺炎合并糖尿病將顯著增加患者死亡率，而激素一個不可忽視的副作用就是升高血糖。團隊在糖尿病患者中進一步分析了激素使用對死亡率和治療效果的影響，發現糖尿病患者中使用激素不能明顯降低死亡率或改善治療效果，反而會增加繼發感染和升高血糖的副作用。

世衛組織數據顯示，感染新冠病毒后的死亡率并不高，大概在0.6%左右。但這一數字會隨著年齡增長急劇上升，主要原因是新冠合并基礎病后導致死亡率明顯上升。其中，尤以心腦血管和代謝性疾病最為顯著。研究團隊在疫情期間第一時間投入科研抗疫，發揮科研優勢，盡可能多地研究了新冠肺炎合并心腦血管和代謝性疾病后該如何治療，以指導臨床救治，目前團隊已累計發表與新冠臨床治療有關的醫學論文13篇，其中關于新冠肺炎合并高血壓患者是否能使用普利和沙坦類降壓藥的研究被美國心臟學會評選為“2020年十大心腦血管研究進展”之一。(張佳星)