全基因組“摸排”從頭創新 我國科學家發現可延緩衰老"基因療法"

不論是普通百姓中意的“年輕態”健康品，還是富豪圈里紅極一時的所謂“長生仙丹”，都表達了人類一個樸素的愿望——保持年輕。

遺憾的是，一波又一波操作都沒有觸及到本質。

事實上，人體年輕與否與細胞核染色質的“狀態”密切相關。讓年齡“一鍵還原”的“RESET”鍵究竟在哪里呢?

1月7日，《科學·轉化醫學》雜志刊登了中國科學院與北京大學聯合研究團隊歷時6年多的研究發現，他們通過全基因組基因編輯篩選平臺，最終鎖定一個強大的關鍵基因(KAT7)——影響年輕OR衰老的、能觸及細胞核內本質的“RESET鍵”。

靶向單因子延緩衰老，這是首次!

“為開發促進健康、延長壽命的療法明確了路徑。”同行專家如是評價這項關于衰老的研究工作。這意味著這項研究頗具現實應用價值。

之所以說明確了路徑，因為這是首次從概念上首次證明了基于單因子失活的基因治療策略有助于延緩衰老、延長健康壽命。

“單因子控制”意味著不存在“九龍治水”的扯皮。

關于延緩衰老，人們的方法總是混沌的——例如，減少自由基似乎有效、平衡腸道微生物似乎也有效……但各種理論似乎都尚無定論。

究竟什么能“一擊即中”?

此次發現的關鍵基因(KAT7)，在自然衰老的動物模型上被證明一旦使其失活(不表達)，可以使81%的小鼠年齡超過130周(大約相當于人類的80歲)，而沒有被失活的小鼠，只有27%能活過130周。

對患有早衰癥的老鼠，關鍵基因(KAT7)的失活則能讓中位壽命延長超過20%。

“這個延長的幅度是令人興奮的，畢竟在整個基因組的幾萬個基因中，我們只對一個進行了調控。”論文通訊作者之一、中國科學院北京基因組研究所研究員張維綺告訴科技日報記者。僅用一個“RESET鍵”，可以讓衰老這樣復雜的生命活動“重啟”乃至“還原”，而且產生如此顯著的效果，這也是同行專家不吝贊美這項工作的原因。

全基因組“摸排”，從頭創新!

只有實現從頭創新，才能拓展人類對衰老的認知。

中國科學院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組，北京大學湯富酬課題組以及中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組展開合作，他們認為已知的衰老基因像海面的冰山一角，而真正未知的是海面下更加巨大的“冰島”。

為了把未知的“冰島”拉入人類認知的范圍內，必須在人類全基因組范圍內進行摸底排查。

早在2015年，研究團隊就開始利用CRISPR“基因剪刀”技術，針對人類全部的2萬多個基因基因進行挨個排查。通過“基因剪刀”逐一將每個基因都“剪斷”，且單個細胞只呈現一個基因“剪斷”后的樣子，這樣細胞就能傳遞出該基因失活后的狀態。那些呈現出年輕狀態的細胞被留下來進一步分析，就能知道究竟是哪個基因的失活帶來了“活力”。

這是一項繁瑣、冗長的工作。

每一個細胞都必須精準的只“剪”一刀，讓一個基因失活，而每一個基因的失活都需要上百個細胞來驗證。更重要的是，需要盡可能地覆蓋人類基因組中2萬多個基因(每個基因需要3-6把不同的 “剪刀”)。完成整套的篩選流程需要對千萬級個細胞進行培養和篩選，可見對全基因組的篩選堪稱是一個巨大的工程。此外，整個篩選體系必須均一、穩定，這也是這項研究持續了6年的原因。

科研創新少不了“螞蟻搬山”的堅持，整個過程中也有不斷信號傳遞出“希望”。

“初期我們可以看到一些小細胞長起來、表現出年輕的活力，就覺得是有希望發現些東西的。”張維綺告訴科技日報記者。

海量的工作之后，團隊鑒定了百余個新的人類細胞衰老促進基因，并對排名前50的基因進行了功能驗證，證實了敲除這些基因均可延緩人間充質干細胞的衰老。

“狀元”基因失活，為啥能抗擊衰老“一鍵還原”

前50強中，排名第一的“狀元”基因就此出爐，正是前面提到的組蛋白乙酰轉移酶的編碼基因KAT7。它在之后的細胞和動物試驗中都表現了卓越的能力。

除了此前提到的延長小鼠壽命的試驗，研究人員還證實了“狀元”基因KAT7的抑制失活可延緩人的肝細胞衰老，并且導致衰老相關炎癥因子的表達和分泌水平降低，提示這些干預手段在人類衰老轉化醫學中的潛在應用價值。

“狀元”基因KAT7失活，為啥能抗擊衰老“一鍵還原”?

論文通訊作者之一、中國科學院動物研究所曲靜研究員解釋，KAT7基因編碼的蛋白是乙酰轉移酶，它是能夠給組蛋白加上“乙酰基”這個基團，而組蛋白是細胞核中DNA纏繞的蛋白，共同組成染色體。研究人員發現，KAT7能通過選擇性催化組蛋白(H3K14)的乙酰化促進相關基因表達并誘導細胞衰老。此前也有一篇發在《自然》的研究表明，“狀元”基因KAT7的失活能夠治療白血病，可見這一基因并不是編碼乙酰轉移酶這么簡單，它在體內能夠影響的“勢力范圍”是巨大的。

衰老基因“圖譜”成形，拓展人類認知

本研究發現了近百個新型的衰老調控基因，這樣的結果也正是證明了團隊之前的判斷，已知的衰老相關的基因只是一小部分，未知的基因還有很多。團隊已經把相關的研究結果和數據上傳到衰老多組學數據庫(Aging Atlas)中，國內外的同行和學者都可以下載使用或者開展進一步的研究分析。

關于這部分工作，同行專家評價：這項高質量的工作為衰老生物學領域提供了寶貴的資源，為衰老機制的理解做出了重要貢獻。

“拓展人類對于衰老的認識是我們的初衷，在這項工作的基礎上，衰老‘圖譜’將逐步豐富和完善。”曲靜表示，個體衰老伴隨著組織器官中衰老細胞的持續累積，而清除衰老細胞或實現衰老細胞年輕化可以減輕組織退行性病變并延長健康壽命，新的發現表明基于單因子失活的“基因療法”有望實現延長哺乳動物的自然壽命和健康壽命。(張佳星)