如何在內(nèi)卷的 CDK4/6 賽道中突圍？

文｜醫(yī)曜

【資料圖】

先發(fā)優(yōu)勢，是資本市場最看重的投資價值要素，能夠做到 first in class 的藥物往往都會受到投資人的追捧。但這種現(xiàn)象卻并不是絕對的，如百濟(jì)神州澤布替尼逆轉(zhuǎn)澤布替尼，K 藥趕超 O 藥都充分表明，后發(fā)企業(yè)也是存在領(lǐng)跑機(jī)會的。

得益于針對乳腺癌卓凡的療效，CDK4/6 抑制劑成為時下火熱的賽道，全球市場規(guī)模已經(jīng)超過 88 億美元。不過，如此耀眼的賽道卻被輝瑞、諾華、禮來三家瓜分，再加上大批涌入的仿制藥，這條賽道已經(jīng)變得極為擁擠，甚至可以稱之為內(nèi)卷。

面對如此境況，不少投資者已經(jīng)對這一賽道失去興趣，認(rèn)為后來的國內(nèi)創(chuàng)新藥將不再有機(jī)會，投資 CDK4/6 賽道完全是錯誤的，最后很難收回開發(fā)成本。難道中國藥企在 CDK4/6 真的沒有機(jī)會了嗎？如果尚存機(jī)會的話，那么它們又該如何從這一內(nèi)卷賽道突圍？

01 CDK 4/6 是怎樣的賽道？

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球每年新增乳腺癌患者超 230 萬人，我國去年新增乳腺癌患者約 43 萬。

在人類對于乳腺癌的長期研究中，發(fā)現(xiàn)乳腺癌的發(fā)展與兩大受體相關(guān)，分別是：激素受體（HR，包括雌激素受體、孕激素受體）和人類表皮生長因子受體 2（HER2）。受體可以簡單理解為癌細(xì)胞的 " 嘴 "，它們的表達(dá)將直接影響腫瘤的生長。基于兩種基因表達(dá)間的差異，乳腺癌可以劃分為三個亞型：HR+/HER2- 乳腺癌、HER2+ 乳腺癌和三陰乳腺癌。

圖：乳腺癌亞型占比，來源：錦緞研究院

HER2 受體主要控制乳腺細(xì)胞的生長和修復(fù)，因此 HER2+ 乳腺癌生長更快，危害更大，預(yù)后也更差。基于此，很多藥企將 HER2 靶點(diǎn)作為主要攻堅對象。但實(shí)際上，HR+/HER2- 型才是患者最廣的乳腺癌類型，也是預(yù)后最佳的類型。

對于 HR+/HER2- 型患者而言，既往主流的治療方式為化療或內(nèi)分泌單藥治療，但也會出現(xiàn)耐藥的情況。隨著靶向藥物 CDK4/6 抑制劑的出現(xiàn)，HR+/HER2- 型患者逐漸開始接受 " 內(nèi)分泌＋靶向藥物 " 的聯(lián)用方案，甚至已經(jīng)成為晚期乳腺癌治療的一線療法。

目前，CDK4/6 抑制劑賽道主要被哌柏西利（輝瑞）、瑞博西利（諾華）、阿貝西利（禮來）所瓜分，三款藥物 2022 年市場規(guī)模合計 88.35 億美元，幾乎占據(jù)這一市場全部的市場份額。除這三款藥物外，達(dá)爾西利（恒瑞醫(yī)藥）和曲拉西利（先聲藥業(yè)、G1）在 2021 年獲批上市，不過市場份額較小。

圖：全球已經(jīng)上市的 CDK4/6 抑制劑，來源：錦緞研究院

能夠同時孕育三款營收破 10 億美元的產(chǎn)品，這證明了 CDK4/6 賽道的價值。尤其是 " 標(biāo)桿 " 藥物哌柏西利，其營收早已突破 50 億美元，在全球市場都算是一大爆款。

02 如何打破內(nèi)卷

全球規(guī)模接近 90 億美元，CDK4/6 抑制劑理應(yīng)被視為一個明星賽道，恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利作為首款獲批的國產(chǎn)藥物，更該被市場所關(guān)注。然而，真實(shí)情況卻是完全相反的，達(dá)爾西利上市并沒有給恒瑞醫(yī)藥的股價帶來任何波瀾，似乎市場已經(jīng)認(rèn)為 CDK4/6 抑制劑已經(jīng)不再有機(jī)會了。

之所以出現(xiàn)這種情況，核心原因在于 " 標(biāo)桿 " 藥物哌柏西利的專利已經(jīng)在今年 1 月到期，齊魯藥業(yè)更是早在 2020 年就拿下哌柏西利的國內(nèi)首仿，青峰醫(yī)藥、翰森制藥、奧賽康、科倫藥業(yè)等仿制藥企也在隨后跟進(jìn)。再加上三大海外原研藥物已經(jīng)在國內(nèi)悉數(shù)上市，原研藥和仿制藥的連串沖擊下，似乎 CDK4/6 賽道留給國內(nèi)藥企的機(jī)會已經(jīng)不多了。可事實(shí)真的如此嗎？

恐懼往往源自對陌生事物的認(rèn)知不足。仿制藥固然降低了 CDK4/6 抑制劑的預(yù)期，但它對產(chǎn)業(yè)的影響其實(shí)遠(yuǎn)沒有想象中的那樣劇烈。

目前，哌柏西利在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥為 HR+/HER2- 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。這是一個很大的適應(yīng)癥，但卻并非乳腺癌適應(yīng)癥的全部，依然存在不少適應(yīng)癥缺口。

圖：CDK4/6 抑制劑國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥，來源：錦緞研究院

阿貝西利獲批早期乳腺癌輔助治療，瑞博西利獲批絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者，這是它們面對內(nèi)卷所給出的答案，利用差異化的適應(yīng)癥填補(bǔ)了哌柏西利的空白。今年 6 月 28 日，恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利也獲批了第二適應(yīng)癥，已經(jīng)全部覆蓋絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后的全部周期，這實(shí)則也是打破內(nèi)卷的關(guān)鍵一步。

復(fù)盤 CDK4/6 抑制劑的歷史，在阿貝西利、瑞博西利兩款藥物找到差異化的適應(yīng)癥后，哌柏西利的營收規(guī)模實(shí)則已經(jīng)開始下降。對于阿貝西利和瑞博西利而言，其實(shí)它們當(dāng)初的處境與如今的中國藥企如出一轍：如何在強(qiáng)大的哌柏西利面前瓜分市場？這是它們必須解決的課題。

圖：三大原研 CDK4/6 抑制劑營收規(guī)模，來源：錦緞研究院

最終阿貝西利、瑞博西利用適應(yīng)癥差異化的答案，完美的解答了這個課題，尤其在最近兩年瘋狂搶奪哌柏西利的市場。同樣的，哌柏西利及其仿制藥在國內(nèi)獲批適應(yīng)癥有限，依然存在大量的市場等待國內(nèi)藥企開拓，只要能夠找到適應(yīng)癥的差異化方向，那么就能打破所謂的內(nèi)卷，尋找到增長的機(jī)會。

在恒瑞達(dá)爾西利適應(yīng)癥拓寬之后，它將開始搶奪瑞博西利的國內(nèi)市場，談之絕地反擊固然為時尚早，但顯然這款藥物正在走出市場所謂的內(nèi)卷。如果恒瑞醫(yī)藥能夠在未來進(jìn)一步拓展新適應(yīng)癥，那么誰又能確定達(dá)爾西利不會成為下一個阿貝西利呢？

03 詩與遠(yuǎn)方

生活不止眼前的茍且，還有詩與遠(yuǎn)方。其實(shí)投資也是這樣的。

哌柏西利無疑在乳腺癌上取得了巨大的成功，但這并不意味著 CDK4/6 抑制劑就只有乳腺癌一條路徑。目前，先聲制藥與 G1 Therapeutics 聯(lián)合研發(fā)的曲拉西利已經(jīng)在美國和國內(nèi)上市，獲批適應(yīng)癥為用于預(yù)防小細(xì)胞肺癌患者化療造成的骨髓抑制。

值得關(guān)注的是，這是 CDK4/6 抑制劑第一次走出乳腺癌，它沒有效仿哌柏西利的成功之路，而是另辟蹊徑的在新癌種上尋找機(jī)會。這樣的做法也讓曲拉西利成功獲得 " 突破性療法 " 認(rèn)定，并在美國上市一年后也獲得中國國家藥監(jiān)局 " 優(yōu)先審批 " 資格。

除小細(xì)胞肺外，曲拉西利還布局了三陰性乳腺癌和結(jié)直腸癌兩個適應(yīng)癥，且均在國內(nèi)進(jìn)入臨床三期。尤其是三陰乳腺癌，這是目前預(yù)后最差的亞型，內(nèi)分泌治療和 HER2 單抗治療對三陰乳腺癌均無效，依然只能依靠化療進(jìn)行主要治療，K 藥輔助治療，存在極大的治療缺口。如果未來曲拉西利能夠順利拿下這一適應(yīng)癥，那么曲拉西利的價值將被顯著放大。

無法否認(rèn)，CDK4/6 抑制劑是一條內(nèi)卷的賽道，但內(nèi)卷并不等于沒有機(jī)會。無論是海外的阿貝西利、瑞博西利，還是國內(nèi)的達(dá)爾西利、曲拉西利，它們實(shí)則都在借助適應(yīng)癥差異化進(jìn)行破局。盡管達(dá)爾西利、曲拉西利剛上市，并不能為恒瑞醫(yī)藥和先聲制藥帶來顯著的業(yè)績增量，但諾華和禮來的成功足以表明，產(chǎn)業(yè)內(nèi)卷是能夠被打破的。

如何在內(nèi)卷的 CDK4/6 賽道中突圍？唯有潛心研發(fā)，尋找適應(yīng)癥差異化來破局。從這一點(diǎn)看，恒瑞醫(yī)藥和先聲制藥無疑已經(jīng)邁出了第一步。