先入咸陽者為王：肺癌黃金靶點 EGFR 的第四次戰(zhàn)爭 世界速讀

文 | 醫(yī)曜

肺癌因其超高的發(fā)病率和致死率，成為人類的 " 頭號殺手 "。依據(jù)病理的差異，肺癌主要分為兩大類：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌，其中 NSCLC 以約 85% 的占比成為肺癌的主流。

(相關(guān)資料圖)

盡管 NSCLC 被歸結(jié)為一大類別，但其發(fā)病誘因卻有多種類型，如 EGFR、KRAS、c-MET、HER2、ALK 等靶點基因突變。在這些所有的突變中，EGFR 基因以 35% 的突變概率，成為 NSCLC 最核心的戰(zhàn)場，尤其在亞洲國家，突變比率更是攀升至 50% 左右。

基于此，EGFR 基因也就成為人類攻克肺癌最優(yōu)先聚焦的關(guān)鍵靶點。

貝達藥業(yè)就曾憑借第一代 EGFR 抑制劑埃克替尼的成功，在十年內(nèi)創(chuàng)下熱賣百億的壯舉，這揭示了 EGFR 抑制劑所蘊含的巨大機會。

然而，伴隨新一代 EGFR 抑制劑的崛起，埃克替尼等第一代藥物正逐漸被邊緣化，貝達藥業(yè)也因此逐漸開始業(yè)績失速。在這樣的背景下，EGFR 這一黃金靶點的機會何在？又會否再次誕生如貝達藥業(yè)一樣的 " 業(yè)績奇跡 "？

01 EGFR 靶點誘病之因

想要搞清楚 EGFR 這一黃金靶點所存在的機會，投資者必須先搞清楚它的誘病之因。

所謂 EGFR，全稱為表皮生長因子受體，從名稱不難看出，這是一個與表皮細胞生長密切相關(guān)的受體。EGFR 可以接收生長因子的信號，并向細胞內(nèi)部傳遞，從而達到促進細胞生長的目的。由此可見，EGFR 是一個與細胞生長高度相關(guān)的受體，當(dāng)表皮細胞進行分裂時，EGFR 基因就會活躍起來。

在人體中，EGFR 基因起著重要的作用，然而當(dāng) EGFR 基因擴增失控時，它又會因過度表達從而讓細胞瘋狂生長分裂，而這也正是癌細胞的典型表征之一。也就是說，當(dāng) EGFR 基因發(fā)生 " 異變 " 時，它就誘導(dǎo)細胞瘋狂生長，從而誘發(fā)正常細胞逐漸轉(zhuǎn)化為癌細胞。

聚焦 EGFR 基因的微觀結(jié)構(gòu)，其共由 7 號染色體上的 28 個外顯子組成。在這 28 個外顯子中，EGFR 基因的 " 異變 " 常發(fā)生于 18、19、20、21 這四個外顯子之中，尤其是 19 外顯子缺失和 21 外顯子突變更是分別占據(jù)了總突變概率的 45% 和 40%。

圖：EGFR 靶點突變情況，來源：山西證券

簡單分析可以發(fā)現(xiàn)，解決了 19、21 這兩個外顯子的突變，也就解決了 EGFR 靶點的絕大多數(shù)問題，而這也成為了第一代 EGFR 抑制劑的核心思路，只不過現(xiàn)實遠比想象中更加殘酷。

02 耐藥性：EGFR 抑制劑的 " 夢魘 "

第一代 EGFR 抑制劑主要作用于 19、21 這兩個外顯子，成功抑制了它們的 " 異變 "，曾一度讓肺癌患者的預(yù)后大幅改善。

在那之前，肺癌患者化療的平均存活周期約 18 個月，而在第一款 EGFR 抑制劑吉非替尼推出后，讓患者生存期大幅提升至 28.7 個月，患者生存質(zhì)量也得到了大幅改善。

盡管 EGFR 抑制劑取得了顯著突破，但有限的療效依然難以讓市場滿意，大多數(shù)患者都在使用 EGFR 抑制劑一段時間后，就會開始產(chǎn)生耐藥性，從而讓第一代 EGFR 抑制劑失去療效。

究其原因，雖然第一代 EGFR 抑制劑解決了 19 和 21 兩個外顯子的突變問題，但卻無法阻止 20 號外顯子 T790M 的耐藥突變。

耐藥性成為 EGFR 抑制劑揮之不去的 " 夢魘 "，如何解決耐藥性也成為藥企在 EGFR 的核心課題。

03 EGFR 抑制劑的三個代際

EGFR 抑制劑誕生至今，共經(jīng)歷過三個代際，目前阿斯利康的第三代 EGFR 抑制劑奧希替尼已經(jīng)成為這一靶點的主流，其單年營收已經(jīng)超過 50.15 億美元。

圖：EGFR 抑制劑市場份額，來源：浙商證券

縱觀 EGFR 抑制劑的歷史份額，這個行業(yè)的主導(dǎo)權(quán)實則是由第一代向第三代過渡，第二代 EGFR 抑制劑一直沒有成為過市場的主流。究其原因在于，第一代 EGFR 抑制劑的核心問題是 T790M 的耐藥性突變，而第二代 EGFR 抑制劑在這一點做得并不好，其只是在某些罕見 EGFR 突變有很好的療效，同時對鱗癌也有一定的治療作用。

真正全面解決 T790M 耐藥性問題的是第三代 EGFR 抑制劑的奧希替尼，它也成功讓肺癌患者的總生存期進一步延長至 38.6 個月。

卓爾不凡的療效讓奧希替尼成為行業(yè) " 效仿 " 的對象，兩款已經(jīng)上市的國內(nèi)自研第三代 EGFR 抑制劑阿美替尼和伏美替尼實則都是奧希替尼的 "me too" 產(chǎn)品，都是在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾而獲得的藥物，它們的療效同樣與奧希替尼相差并不大。

圖：三款第三代 EGFR 抑制劑療效對比

聚焦國內(nèi)第三代 EGFR 抑制劑的競爭，進口藥奧希替尼作為龍頭優(yōu)勢明顯，無論是品牌認知度還是價格上，奧希替尼都有明顯優(yōu)勢；與之相對，兩款國產(chǎn)藥物的競爭力則并沒有那么強，雖然單盒價格明顯低于奧希替尼，但卻是數(shù)字游戲，患者真正的單日用藥價格是要明顯高于奧希替尼的。

圖：國內(nèi)第三代 EGFR 抑制劑 2023 年價格，來源：錦緞研究院

在沒有價格優(yōu)勢的情況下，兩款國產(chǎn)藥物想要突圍，就必須在營銷渠道和政策上下功夫。目前艾力斯的伏美替尼則是最強力的競爭者，根據(jù)艾力斯年報，伏美替尼在上市第二年就取得 7.9 億元的營收，這一數(shù)據(jù)是要明顯強于貝達藥業(yè)埃克替尼同期營收的（上市第二年營收 3.12 億元）。

圖：埃克替尼與伏美替尼同期營收對比，來源：錦緞研究院

盡管貝達藥業(yè)的貝福替尼近日已經(jīng)獲批，但考慮到幾款已經(jīng)上市的第三代 EGFR 抑制劑的競爭已經(jīng)進入白熱化，除非貝達藥業(yè)可以通過頭對頭試驗證明自己，否則競爭環(huán)境更加激烈的情況下，貝福替尼可能很難復(fù)刻當(dāng)年埃克替尼的 " 奇跡 "。

04 新的戰(zhàn)爭已經(jīng)開啟

第三代 EGFR 抑制劑雖然解決了 T790M 耐藥性問題，但它本身卻又遭遇了新的耐藥性麻煩，而且機制也變得更加復(fù)雜。具體來看，第三代 EGFR 抑制劑的耐藥性共有三種誘因：EGFR 靶點突變、EGFR 下游信號通路激活、組織學(xué)轉(zhuǎn)化。

在這三種耐藥性突變中，MET、K-RAS 等下游信號激活、組織學(xué)轉(zhuǎn)化均可以通過聯(lián)用其他藥物的方式治療，致使 EGFR 基因 20 號外顯子 C797S 的突變再次成為 EGFR 抑制劑所面對的新課題，如何開發(fā)新的針對性藥物成為第四代 EGFR 抑制劑研發(fā)的核心思路。

尤其是對于 C797S 順式突變的患者，目前臨床中并沒有行之有效的治療方案，第四代 EGFR 抑制劑已然成為患者新的希望，就如同當(dāng)年的 T790M 突變一樣，誰能攻克它誰就有希望成為下一款奧希替尼。

現(xiàn)階段，研發(fā)進度最快的為美國生物制藥公司 Blueprint 的在研管線 BLU-945，其已經(jīng)進入到關(guān)鍵性的臨床二期階段，并已經(jīng)取得一定進展。對于奧希替尼耐藥后的肺癌患者，在用藥 14 天內(nèi)，83% 的患者外周血樣中 T790M 突變豐度下降，81% 的患者 C797S 突變豐度下降。此外，對于 EGFR 敏感突變（19 和 21 號外顯子突變）、T790M 突變、C797S 突變的三重突變細胞，BLU-945 的殺傷力要高出千倍以上。

盡管 BLU-945 距離獲批上市還有很長的路要走，但其已經(jīng)獲得再鼎醫(yī)藥的引進，成為國內(nèi)第四代 EGFR 抑制劑的先行者。除此之外，貝達藥業(yè)、翰森制藥、齊魯制藥、君實生物、正大天晴也均開啟第四代 EGFR 抑制劑的研發(fā)，但研發(fā)進度依然處于臨床早期階段，并沒有實質(zhì)性的進展。

05 先入咸陽者為王

2003 年，第一款靶向藥物 EGFR 抑制劑吉非替尼誕生，由此肺癌不再 " 無藥可醫(yī) "。

盡管歷經(jīng)二十年的耕耘，人類依然沒有攻克 EGFR 靶點耐藥性的問題，可伴隨 EGFR 抑制劑的不斷迭代，患者的總生存器已經(jīng)得到了顯著提升。潛移默化之間，EGFR 抑制劑已經(jīng)逐漸把肺癌變成了一種 " 慢性病 "。

除總生存期的顯著延長外，藥物的價格也隨著技術(shù)的精進而大幅降低。以明星藥物埃克替尼為例，剛更上市時它的售價約為 3000 元左右一盒，而經(jīng)歷第三代 EGFR 抑制劑的競爭后，埃克替尼的售價已經(jīng)降至 835 元一盒，降幅高達 72.2%，患者一年用藥負擔(dān)也從最初的約 15 萬降至如今的 4.3 萬。

對于癌癥，絕大多數(shù)人都存在一個誤區(qū)，那就是過于關(guān)注如何消滅它。實際上，針對癌癥的最佳手段不是消滅，而是將其轉(zhuǎn)化為慢性病。一方面通過藥物迭代努力提升患者的生存期，另一方面則通過醫(yī)改大幅降低患者的用藥負擔(dān)。

如果癌癥患者的總生存期足夠長，用藥負擔(dān)足夠低，那么人類就無需再為了癌癥去過分憂愁，這實則才是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的意義。

回歸投資層面，當(dāng)我國藥企研發(fā)的藥物行至?xí)r代前列，即使與國際一線藥物有所差距，但只要競爭格局和藥效足夠好，它就有望復(fù)制貝達藥業(yè)當(dāng)年埃克替尼的輝煌。

以目前視角來看，國內(nèi)第三代 EGFR 抑制劑中，單年銷售額已經(jīng)達到 7.9 億元的艾力斯無疑最具競爭力；而 " 老霸主 " 貝達藥業(yè)則依靠埃克替尼的沉淀擁有渠道優(yōu)勢，在貝福替尼上市后或?qū)Πλ巩a(chǎn)生沖擊。第四代 EGFR 抑制劑方面，再鼎藥業(yè)則走在時代前沿，但依然需要注意新藥研發(fā)的不確定性風(fēng)險。