癌細胞代謝百年歷史之謎有新解 為治療癌癥提供新的思路

關于癌細胞代謝的“沃伯格效應”自百年前被提出以來，科學家們提出了各種假設來進行解釋，但這些解釋均經(jīng)不起時間的考驗。據(jù)最新一期《科學》雜志報道，美國免疫學家基于大量的基因和生化實驗提出了一種新解釋，改變了生物化學家普遍認為的代謝是細胞生長因子信令通路的次要條件的觀點。

1921年，德國科學家奧托·沃伯格觀察到癌細胞以奇怪的低效方式從葡萄糖中獲取能量：不是像氧氣那樣“燃燒”，而是像酵母一樣“發(fā)酵”。這種與氧無關的過程發(fā)生迅速，但葡萄糖中的許多能量并未得到利用。這就是著名的癌細胞“沃伯格效應”。

美國斯隆·凱特琳研究中心李銘博士領導的團隊，從免疫細胞入手研究沃伯格代謝。當免疫細胞被告知存在感染時，隨著它們數(shù)量的增加和對抗感染機制的增強，活化的效應T細胞(Teff細胞)會從典型的燃燒氧的代謝形式轉(zhuǎn)變?yōu)槲植翊x。

團隊發(fā)現(xiàn)，控制此轉(zhuǎn)變的關鍵開關是乳酸脫氫酶A(LDHA)。在小鼠實驗中，缺乏LDHA的Teff細胞無法維持其PI3激酶活性，因此不能有效抵抗感染。這暗示著這種代謝酶正在控制細胞的信令通路活性。

李銘博士稱，PI3激酶是一個關鍵的信號分子，其功能幾乎像細胞代謝的總指揮。細胞中大多數(shù)耗能的事件，包括細胞分裂，僅在PI3激酶發(fā)出信號時發(fā)生。隨著細胞轉(zhuǎn)移到沃伯格代謝，PI3激酶的活性增加，進而增強了細胞分裂的決心。這有點像給總指揮遞上了擴音器。

這種轉(zhuǎn)換的結(jié)果是，葡萄糖僅保持部分分解，并且細胞的胞質(zhì)溶膠中會迅速產(chǎn)生被稱為ATP的細胞能量。像其他激酶一樣，PI3激酶依靠ATP來完成其工作。由于ATP是沃伯格代謝的凈產(chǎn)物，因此在沃伯格代謝和PI3激酶活性之間會建立一個正反饋回路，從而確保PI3激酶的持續(xù)活性，確保細胞分裂。至于為什么活化的免疫細胞會優(yōu)先采用這種代謝方式，李銘博士認為，這與細胞快速產(chǎn)生ATP以增加其細胞分裂和抗感染機制的需求有關。

關于細胞代謝的工作，一般假設代謝是生長因子信令通路的次要因素。也就是說，生長因子信令驅(qū)動了代謝，而代謝則支持細胞的生長和增殖。但研究人員觀察到的事實是，LDHA這樣的代謝酶可通過PI3激酶影響生長因子信令。

盡管沃伯格代謝與PI3K活性之間的這種未知聯(lián)系是在免疫細胞中發(fā)現(xiàn)的，但研究人員認為，與免疫細胞一樣，癌細胞也可采用沃伯格代謝來維持信令通路的活性，從而確保其持續(xù)生長和分裂。李銘博士說：“在癌癥的背景下，PI3激酶是極其關鍵的激酶。正是這個信令通路發(fā)出了癌細胞分裂的生長信號，其也是癌癥中最活躍的信令通路之一。”

這一發(fā)現(xiàn)為治療癌癥提供了新的思路：通過阻止沃伯格代謝的“開關”，也就是LDHA的活性來抑制癌細胞的生長。(馮衛(wèi)東)