非激素療法再創(chuàng)新，為絕經(jīng)女性“降溫” 全球今頭條

文｜氨基觀察

絕經(jīng)后女性身體會發(fā)生什么變化？

絕大多數(shù)未曾親身經(jīng)歷過的旁觀者或許會說：好像變得易怒了。但實(shí)際上易怒、睡眠質(zhì)量下降、注意力不集中等只是表面現(xiàn)象，真正困擾患者的是血管舒縮癥狀（VMS），通常表現(xiàn)為潮熱、潮紅及出汗。

(資料圖片)

這是絕經(jīng)期女性尋求醫(yī)療幫助的最主要的原因，同時幫助絕經(jīng)期女性減緩潮熱癥狀，也成為醫(yī)學(xué)界的重要課題之一。

緩解潮熱癥狀的探索

潮熱是機(jī)體的一種主觀感覺，即面部、頸部和胸部的皮膚突然感覺強(qiáng)烈的發(fā)熱甚至大量出汗。伴隨的客觀表現(xiàn)，就有心悸、焦慮、易怒等，隨之體溫下降。

這個癥狀的特點(diǎn)是：發(fā)作持續(xù)時間從幾秒鐘至數(shù)分鐘，頻率可為數(shù)分鐘一次至數(shù)月一次，嚴(yán)重干擾正常生活。尤其在夜間發(fā)作嚴(yán)重，會干擾睡眠和影響精神狀態(tài)。

據(jù)統(tǒng)計，有 80% 的絕經(jīng)女性會經(jīng)歷潮熱的折磨，飽受折磨的患者也在尋找更佳的治療方案。

在過去很長一段時間，效果顯著的激素補(bǔ)充治療（HRT）成為主要治療手段。

觸發(fā)潮熱的主要原因之一 , 就是體內(nèi)激素水平的波動導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)區(qū)變窄，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)雌激素能夠有效治療 50％~90％絕經(jīng)后婦女的潮熱。研究結(jié)果顯示雌激素治療潮熱的效果是安慰劑的 2～5 倍。

激素療法不僅可以緩解潮熱和盜汗，還可以減少骨質(zhì)丟失，降低骨折風(fēng)險，局部給藥還可治療絕經(jīng)期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征，絕經(jīng)后激素療法甚至可以降低心血管疾病和癡呆風(fēng)險。

但激素療法有利有弊，在由美國國家心肺和血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）申辦、女性健康倡議（Women"s Health Initiative，WHI）實(shí)施的一項(xiàng)隨機(jī)、對照試驗(yàn)中指出，此療法會增加患者心血管疾病、靜脈血栓栓塞（VTE）、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。

該試驗(yàn)結(jié)果使無數(shù)女性患者和醫(yī)務(wù)人員陷入恐慌，有數(shù)百萬患者停止了激素療法。由此，醫(yī)學(xué)界展開了對非激素療法的研究，希望更多的患者可以在不受到限制的情況下得到治療。

2013 年 7 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Noven 的 SSRI 藥物 Brisdelle（帕羅西汀）上市，用于治療中重度更年期婦女血管舒縮癥狀。帕羅西汀原為抗抑郁藥，它也成為首款經(jīng) FDA 批準(zhǔn)治療更年期婦女 VMS 的非激素藥物。不過，經(jīng)臨床結(jié)果表明，此款療法不如激素療法有效，并且還伴隨多項(xiàng)引發(fā)身體不適的副作用。

探索的腳步從未停止。2023 年，首款 FDA 批準(zhǔn)的用于治療 VMS 的神經(jīng)激肽 3（NK3）受體拮抗劑誕生了，這是非激素療法的重大突破。

新療法的誕生

5 月 12 日，F(xiàn)DA 官網(wǎng)顯示，安斯泰來的 first in class 新藥 Veozah （fezolinetant）獲批上市，用于治療絕經(jīng)相關(guān)中度至重度血管舒縮癥狀。

Fezolinetant 是一款口服、選擇性神經(jīng)激肽 3（NK3）受體拮抗劑，通過阻斷神經(jīng)激肽 3（NK3）與 Kisspeptin/ 神經(jīng)激肽 / 強(qiáng)啡肽（KNDy）神經(jīng)元的結(jié)合，調(diào)節(jié)大腦體溫調(diào)節(jié)中樞（下丘腦）的神經(jīng)元活動，以降低絕經(jīng)相關(guān)中重度 VMS 的頻率和嚴(yán)重程度。

此次獲批上市是基于名為 BRIGHT SKY 項(xiàng)目的積極結(jié)果支持。

BRIGHT SKY 項(xiàng)目包含三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在美國、加拿大和歐洲共招募了超過 3000 例患有血管舒縮癥狀的女性。SKYLIGHT 1 與 SKYLIGHT 2 試驗(yàn)是為期 12 周的雙盲、安慰劑對照組，再加上 40 周治療延伸期的試驗(yàn)，其關(guān)鍵性研究成果驗(yàn)證了 fezolinetant 在治療中重度停經(jīng) VMS 的療效與安全性，該試驗(yàn)達(dá)到了評估子宮內(nèi)膜健康的主要終點(diǎn)。

SKYLIGHT 4 試驗(yàn)則是為期 52 周的雙盲、安慰劑為對照組試驗(yàn)，進(jìn)一步檢驗(yàn)了此藥物的長期安全性。

在 SKYLIGHT 1 和 SKYLIGHT 2 試驗(yàn)中，為 1022 名 40 至 65 歲患有中度至重度血管舒縮癥狀的女性每日口服一次 Veozah ( 30mg 和 45mg ) 的療效和安全性，同時進(jìn)行安慰劑組對照。通過兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，服用 45mg Veozah 的中度至重度血管舒縮癥狀的頻率和嚴(yán)重程度，從基線到第 4 周和第 12 周在統(tǒng)計學(xué)上均實(shí)現(xiàn)了顯著性的降低，兩項(xiàng)臨床中分別減少 2.6 次和 2.5 次。與傳統(tǒng) HRT 相比，fezolinetant 作用起效更加迅速，并能持續(xù)數(shù)周。考慮到激素療法對女性子宮內(nèi)膜可能造成的損害，以及惡性腫瘤的發(fā)生可能性，SKYLIGHT 4 試驗(yàn)針對性評估 fezolinetant 對子宮內(nèi)膜健康的影響以及長期安全性和耐受性。在 Veozah 45 mg 劑量組中，子宮內(nèi)膜活檢評估僅鑒別出了 1 例子宮內(nèi)膜增生和 1 例子宮內(nèi)膜惡性腫瘤。在 Veozah 45 mg 劑量組這些事件的比率≤ 1%，單邊 95% 置信限的上限≤ 4%，進(jìn)一步證實(shí)了藥物的安全，評估子宮內(nèi)膜健康的主要終點(diǎn)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。

凡事無絕對，Veozah 也有其局限性，最常見的不良反應(yīng)包括腹痛、腹瀉、失眠、背痛、潮熱和肝轉(zhuǎn)氨酶升高。需要注意的是，該藥物不能與 CYP1A2 抑制劑一起使用，且患有肝硬化、嚴(yán)重腎損害或終末期腎病的患者不可以服用 Veozah。

結(jié)尾

從早期激素療法到非激素療法的變革，背后是人們對于希望有效緩解絕經(jīng)婦女痛苦的愿景。

從商業(yè)的角度來看，安斯泰來目前為 Veozah 制定的價格為每月 550 美元，全年 6600 美元。全球女性深受 VMS 困擾，此類藥物或?qū)⒊蔀榻^經(jīng)期女性剛需，市場前景不可限量。

新藥物的誕生為治療絕經(jīng)期女性不適癥狀的研究注入一劑興奮劑，相信未來，醫(yī)學(xué)界還將進(jìn)一步探索潮熱發(fā)生機(jī)制，尋找更為安全有效的治療方法緩，提高更年期婦女的生存質(zhì)量。