全球首例！全球首次實(shí)現(xiàn)哺乳動物完整染色體重排

8月26日，《科學(xué)》在線發(fā)表一項(xiàng)哺乳動物染色體編輯領(lǐng)域的重要研究成果。中科院動物所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院李偉研究員與周琪研究員團(tuán)隊(duì)合作，全球首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動物完整染色體的可編程連接，并創(chuàng)造出具有全新染色體組型的小鼠。

“這項(xiàng)研究是生物工程技術(shù)的一次突破，有助于認(rèn)識哺乳動物染色體大規(guī)模重構(gòu)的影響，深入理解生長發(fā)育、繁殖演化乃至物種形成等背后的分子機(jī)制。”李偉說，同時開拓了“建物致知”的合成生物學(xué)研究策略并奠定了相應(yīng)的技術(shù)平臺。

所謂染色體重排，是指染色體發(fā)生斷裂并與其他的染色體相連構(gòu)成新的染色體。它是物種進(jìn)化的重要驅(qū)動力，在漫長的生物演化過程中染色體會發(fā)生重排，但其究竟如何影響物種進(jìn)化，科學(xué)家至今沒搞明白。

近些年，隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，染色體精準(zhǔn)重排率先在基因組組成簡單且為單倍體的酵母上獲得成功。

然而，“哺乳動物基因組比酵母基因組復(fù)雜得多，在哺乳動物上進(jìn)行完整染色體的重排仍然沒有成功實(shí)現(xiàn)。”李偉說。

利用小鼠單倍體胚胎干細(xì)胞和CRISPR基因編輯工具，研究人員成功將最長的染色體1號和2號進(jìn)行正反連接，以及將中等長度的5號和4號染色體進(jìn)行首尾連接，同時發(fā)現(xiàn)染色體連接過程中可能會發(fā)生染色體的斷裂和重新連接。

“這意味著，我們在全球首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動物的完整染色體重排，取得了合成生物學(xué)上新的突破。”李偉強(qiáng)調(diào)。

在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步研究了特定染色體重排可能產(chǎn)生的影響。

研究證實(shí)，哺乳動物細(xì)胞的染色體長度存在一定限制。“這為哺乳動物合成生物學(xué)進(jìn)行染色體設(shè)計(jì)合成提供了重要參考。”李偉解釋道。

同時，為解答特定染色體重排在動物表型層面上的影響，研究人員還通過單倍體干細(xì)胞注射到卵母細(xì)胞的方式，成功得到染色體連接的小鼠。

研究人員發(fā)現(xiàn)，不同的染色體連接對小鼠會產(chǎn)生不同的影響，其中最長的染色體1號和2號染色體連接，使得胚胎發(fā)育不能正常進(jìn)行;1號和2號染色體連接后，1號染色體斷裂重新連接17號染色體，產(chǎn)生的小鼠則表現(xiàn)出了生長曲線和行為學(xué)的異常;4號和5號染色體連接的小鼠則沒有表現(xiàn)出明顯的異常。

更重要的是，連接后的染色體還能夠傳遞到后代小鼠，且進(jìn)一步交配可以產(chǎn)生純合小鼠。

“這證明了兩條染色體的連接不會導(dǎo)致絕對的生殖隔離。”李偉說，但攜帶連接染色體的小鼠生殖力明顯下降，這意味著染色體重排與生殖隔離具有相關(guān)性。

李偉強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究建立的染色體精準(zhǔn)重排技術(shù)，為建立染色體重排疾病的動物模型，研究染色體重排導(dǎo)致的不孕不育和腫瘤等疾病的發(fā)病機(jī)制，探索疾病的治療手段提供了新的技術(shù)手段。

此外，李偉表示，該研究嚴(yán)格遵守我國法律法規(guī)和國家有關(guān)規(guī)定，并符合我國及國際通行倫理準(zhǔn)則。(陸成寬)